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冯玲教授谈:HBV妊娠妇女的随访和管理

中国妇产科在线2018-05-15 20:16:48

编者按

乙型病毒性肝炎是严重危害我国人民健康的传染病,2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1-59岁的人群中HBsAg携带率为7.18%,据此推算,我国有慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者约2000万例。慢性乙型肝炎主要是新生儿期、幼年期感染,而其中一个最重要的传播途径是母婴传播。因此,对HBV妊娠妇女的管理与随访以及新生儿期乙型肝炎的联合免疫尤为重要。华中医科大学同济医学院附属同济医院妇产科冯玲教授为大家讲解了《HBV妊娠妇女的随访与管理》的相关问题,冯教授讲到:我国育龄期CHB患者人口众多,HBV感染对妊娠危害严重,有生育要求的CHB患者,若有治疗适应证,应尽量在孕前应用干扰素或者NAs治疗,以期在孕前6个月完成治疗。抗病毒治疗过程中意外妊娠的,应用干扰素治疗建议终止妊娠,应用口服NAs药物,替换用妊娠B类药物。妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,可以使用替比夫定或替诺福韦抗病毒治疗。高病毒载量孕妇的母婴阻断,妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/ml,可于妊娠第24-28周开始给予抗病毒治疗,如妊娠B类药物。建议于产后1-3个月停药,停药后可以母乳喂养。中国妇产科在线根据讲课内容进行了整理,供大家学习参考。

 

术语 

HBV感染—HBsAg阳性。
慢性HBV感染—HBsAg阳性持续6个月以上。
慢性HBV携带者 —血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,ALT在正常范围。
慢性乙肝(CHB) —可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎 —血清HBsAg阳性,HBeAg阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。
 

我国是乙肝大国,育龄妇女HBV感染率占8%,其中三分之一为慢乙肝患者。从1992年开始,我国规定对所有新生儿行免费的0、1、6方案的乙肝疫苗接种,1-4岁人群HBsAg携带率明显下降,15-29岁,恢复到较高的水平,说明其他途径的感染难以预防。现在,产科要做的就是降低1-4岁HBsAg感染率。


妊娠与乙肝的相互影响:由于妊娠的特殊状态,妊娠可使肝病加重,而HBV感染又增加孕妇胎膜早破、糖尿病等的风险。HBV感染母婴传播途径包括宫内感染、产时感染、产后感染。目前认为,产时感染为HBV感染的主要传播途径。HBV母婴传播即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代,母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径,约30-50%HBV感染者来自母婴传播。我国约6%的育龄女性感染HBV,平均每年1500万新生儿中,仍有约50000新生儿感染HBV(在接种疫苗的前提下)。目前接种乙肝疫苗仍然是预防HBV感染最有效的措施。


关于乙肝疫苗:乙肝疫苗的有效成分是HBsAg,诱导人体主动产生抗—HBs而发挥作用。新生儿全程接种乙肝疫苗后抗—HBs阳性率高达95-100%,保护期可达22年以上。人体主动产生抗—HBs后,具有免疫记忆,即使抗—HBs转阴,再次接触HBV,机体也能在短时间内产生抗—HBs,因此,非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。我国卫生部于1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理,要求自1992年1月1日起,对所有新生儿按0、1、6月程序(即出生24小时、出生后1和6月)接种3针乙肝疫苗,HBsAg阳性率下降。研究显示:HBIG加乙肝疫苗联合免疫可有效预防HBV母婴传播,失败率显著低于单用乙肝疫苗;7月龄时,机体对乙肝疫苗的应答反映最强,抗—HBs滴度最高。2015年慢性型肝炎诊治指南建议:HBsAg阳性母亲的新生儿应用HBIG和乙肝疫苗联合免疫;2015年中国卫计委关于预防艾滋病、梅毒、乙肝母婴传播工作实施方案指出,HBV母婴传播主要发生在分娩时,一般通过HBIG和乙肝疫苗的被动和主动免疫来预防;2012年欧洲肝病研究学会年会(EASL)关于慢性乙型肝炎病毒感染的管理中指出,对乙肝感染的孕产妇所生儿童,按要求及时注射HBIG,按照国家免疫程序接种乙肝疫苗。2015年中国指南:足月HBsAg阴性孕妇生产新生儿,按0、1、6方案接种10ug乙肝疫苗,接种后不必随访;足月HBsAg阳性孕妇生产新生儿,乙肝免疫球蛋白100ug+0、1、6方案接种10ug乙肝疫苗,7-12个月追踪;早产HBsAg阴性孕妇生产新生儿,体重<2000g,身体状况不好时,先处理相关疾病,恢复后注射乙肝疫苗,如新生儿生理状况好,当体重>2000g接种第一针疫苗,1-2个月后按0、1、6三针方案接种;早产HBsAg阳性孕妇生产新生儿,立刻注射乙肝免疫球蛋白,间隔3-4周后需再注射一次,且按0、3-4周、2-3月、6-7月方案接种乙肝疫苗。


即使接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫,仍有5-15%的婴儿将发展为慢性HBV感染。一项回顾性研究,纳入869例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿,出生后均接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫,分析免疫预防失败的危险因素,结果发现接受主动联合被动免疫(HBIG和疫苗)的婴儿(母亲HBsAg阳性),病毒载量越高,免疫失败风险越高。一项多因素回归分析,共纳入1360例HBsAg阳性母亲分娩的新生儿,所有新生儿均接受HBIG和乙肝疫苗联合免疫,随访1年,分析HBV母婴传播预防失败的危险因素。结果显示:联合免疫能阻断90%的产时感染,仍有10%的婴儿阻断失败,失败的主要原因是宫内感染,而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施,宫内感染难解困惑。一项纳入1355例携带HBsAg孕妇(第一次产检时抽取孕妇静脉血样,测定血清HBV DNA水平和HBV血清学指标)对分娩1350例新生儿,根据标准免疫方案,于出生后6小时内肌肉注射HBIG,随后在第1天、30天、6个月接种10ug的重组乙肝疫苗,所有新生儿随访1年,检测HBV相关参数,评估阻断HBV母婴传播失败相关因素,12月龄HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性被认为HBV垂直传播阳性,即免疫失败,结果显示:相同HBV DNA水平,母亲HBeAg阳性HBV母婴传播发生率更高。一项在2007年4月-2011年3月开展的前瞻性研究,纳入303对母婴(其中母亲HBsAg阳性),采用PCR实时分析母亲病毒载量,儿童HBsAg检测手段分别在4-8个月和/或1-3岁进行HBsAg检测,旨在分析HBV感染母婴传播的风险因素。结果显示:母亲(HBsAg阳性)病毒载量与发生母婴风险显著相关,母亲病毒载量越高,儿童感染HBV风险越大。


我院近几年乙肝母婴阻断流程:初次产检的孕妇,一定要检查乙肝五项,HBsAg阴性,执行普通的产检流程。HBsAg阳性,要全面评估肝脏的情况(肝功能情况,超声检查排除其它肝脏疾病),联合感染科和/或消化内科:如病毒载量高和/或肝功能不良,可以进行抗病毒治疗,孕期定期监测HBV DNA及肝功能,分娩以后继续治疗。如没有肝脏的变化,妊娠24周监测HBV DNA病毒载量,如为低载量,继续监测肝功能和病毒载量,直至分娩后进行联合免疫;如果为高载量,启动抗病毒治疗,抗病毒治疗主要有替咪夫定、替诺福韦,分娩后3个月停药。婴儿一定要强调联合免疫以及停药后的母乳喂养,且转给儿科感染专业追踪,7个月之后随访乙肝五项,阳性,证明免疫失败;抗体阴性,重复0、1、6方案,之后监测乙肝五项。表面抗体阳性,浓度达到要求,说明免疫成功,如抗体阳性,浓度小于100ug,表示弱应答,2岁以后加强免疫。我们武汉同济医院的经验是:产科筛查、多科合作(感染科/消化内科、新生儿科、儿科感染专科)、共同管理,为“乙肝母婴零传播”积累经验。


妊娠期慢性HBV感染者随访:慢性HBV感染者妊娠后必须定期复查肝功能,尤其在妊娠中晚期,若ALT正常,每1-2个月复查一次,若ALT升高但未行抗病毒治疗,2周复查一次,若ALT升高并正在抗病毒治疗,4周复查一次,同时注意加查总胆红素和凝血酶原活动度,以评估肝脏损伤程度。


感染HBV的妊娠妇女,抗病毒治疗选择:

妊娠早期,慢性HBV感染女性抗病毒治疗方案——已接受抗病毒治疗(干扰素-a)意外妊娠,建议终止妊娠。应用口服抗核苷类药物(NAs)药物治疗,如为B级药物( 替比夫定LdT或富马酸替诺福韦酯TDF)或 拉米夫定LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续治疗,继续妊娠;应用妊娠C级药物恩替卡韦ETV或阿德福韦酯 ADV,在充分沟通,权衡利弊的情况下,需换用LdT或TDF继续治疗,可继续妊娠。研究50例足月分娩的母亲,43例分娩时HBV DNA<500拷贝/ml,服用LdT后,HBV DNA快速抑制,ALT快速复常,LdT治疗期间,ALT维持正常,无一例肝病进展,结论:LdT不增加妊娠期或围产期母亲的并发症和不良事件,不影响受精和胚胎的生长和发育,且不增加婴儿先天畸形的发生率。长期随访结果有待于多中心大样本的研究。


妊娠中/晚期慢性HBV感染女性抗病毒治疗方案:妊娠中/晚期,肝脏病变较重的CHB女性,与患者充分沟通并权衡利弊后,可应用LdT或TDF进行治疗。中国研究数据-Meta分析:妊娠中/晚期时候LdT,可获得良好的病毒学/生化学/血清学应答结果,妊娠晚期采用LdT可显著降低HBV DNA水平,LdT抗病毒治疗组分娩前及产后7月HBV DNA水平明显低于对照组。


2015年中国慢性乙型肝炎防治指南:HBV DNA>2×106 IU/ml,从妊娠24-28周开始,药物为妊娠B级或LAM(A1);2015年亚太肝脏研究协会年会(APASL)指南:HBV DNA>6-7log10IU/ml,从妊娠28-32周开始,药物为妊娠B级(B2);2012欧洲肝病研究学会年会(EASL)指南:HBV DNA>6-7log10IU/ml,从妊娠晚期开始,药物为妊娠B级或LAM(B1);2015年美国肝脏病研究协会(AASLD)指南:HBV DNA>2×105 IU/ml,从妊娠28-32周开始,药物为妊娠B级或LAM。


妊娠期HBV感染女性使用抗病毒药物治疗发生耐药后处理建议:妊娠期间使用LAM、LdT等发生耐药,应继续治疗,不可随意停药。ALT正常,仅HBV DNA反弹,继续使用原有药物治疗或换其他妊娠期B级药物(如TDF); ALT及HBV DNA均反弹,立即换用其他妊娠期B级药物(如TDF)进行治疗,必要时加用保肝药物。


我国育龄期CHB患者人口众多,HBV感染对妊娠危害严重,有生育要求的CHB患者,若有治疗适应证,应尽量在孕前应用干扰素或者NAs治疗,以期在孕前6个月完成治疗。抗病毒治疗过程中意外妊娠的,应用干扰素治疗建议终止妊娠,应用口服NAs药物,应用/替换用妊娠B类药物。妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,可以使用替比夫定或替诺福韦抗病毒治疗。高病毒载量孕妇的母婴阻断,妊娠中后期HBV DNA>2×106 IU/ml,可于妊娠第24-28周开始给予抗病毒治疗,如妊娠B类药物。建议于产后1-3个月停药,停药后可以母乳喂养。

中国妇产科在线整理

冯玲教授审校


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