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一文掌握:噬血细胞综合征诊治现状

血液肿瘤论坛2018-07-03 10:52:53

 

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),是一组由多种病因诱发细胞因子「瀑布式」释放,组织病理学以组织细胞增生伴随其吞噬各种造血细胞为特征的综合征。

FHL 的遗传模式为常染色体隐性遗传,如果患者为第一胎或者没有患病的兄弟姐妹,多数医生很难确诊该病。因此,现有的统计学数据中 HLH 的发病率或许被低估了。中国 HLH 的发病率目前没有明确数据。继发性 HLH(acquired HLH)发病率也没有明确统计。但从近年来众多病例报道来看,继发性 HLH 可能比以前预计的更常见。

临床表现与分型

按照国际免疫学会联盟(IUIS)委员会制定的最新人类原发性免疫缺陷分类(PIDs),具体可以分为以下类别:

表 1 遗传性 HLH 分为家族性 HLH,HLH 伴白化病以及其他相关免疫缺陷

表 2 临床表现及其特点

实验室检查

血常规:几乎所有患者都会出现血细胞减少,中性粒细胞通常于后期减低,因此可以将中性粒细胞降低视为疾病加重的警戒线。某些患者在疾病早期或者没有发生血细胞降低,但是随着疾病进展都会出现。

骨髓穿刺检查:对于所有 HLH 患者,骨髓穿刺检查是必检项目。这不仅是为了观察噬血细胞现象,更是为了排除白血病引起的继发性 HLH。但需要注意:骨髓穿刺检查敏感和特异性并不高。

铁蛋白检测:铁蛋白一直被视为疑似 HLH 病例有效且方便的检测指标,HLH-94 研究发现,铁蛋白超过 500μg/L 的敏感性为 84%。儿科患者铁蛋白越高(>3000μg/L 或者 >10000μg/L)时,特异性也越高。而成人患者即使铁蛋白水平更高(>50000μg/L),其对 HLH 的诊断却无特异性。有报道称随着有效治疗的开展,铁蛋白值可急剧下降。

sCD25 检测:sCD25 检测可反应 T 细胞的活化程度,在 HLH 的诊断以及随访中扮演重要角色。因为其他几乎没有任何疾病可见 sCD25 的高表达。此外 sCD25 也是评估治疗效果的重要依据。

其他生化指标检测

甘油三酯升高:约有 70% 患者满足血甘油三酯 >3.0 mmol/L。但因很难检测婴儿真正的空腹甘油三酯水平。该指标实用性不强。

低纤维蛋白原血症:虽然其他凝血因子通常处于正常范围,但约 2/3 患者纤维蛋白原 <1.5 g/L。值得注意的是,纤维蛋白原通常在发热性疾病急性期升高。因此,长期发热儿童低水平的纤维蛋白原通常怀疑是否处于免疫失调的早期。

肝脏转氨酶:约有 1/3 患者的转氨酶升高(>100U/L)。

肾功能:通过监测肾功能,调整药物剂量,了解患者内环境。

炎症因子:目前国内外已经开始使用多种炎症因子作为判断 HLH 活跃状态的指标。在 FHL 患者中,TNF-α、IL-6、可溶性 CD8 等都有所上升。可溶性 CD163 被认为是成人获得性 HLH 巨噬细胞活化以及特发性关节炎全身型(sJIA)巨细胞活化综合症(MAS)的标志物。

上述其他指标虽然没有列入诊断标准中,但在患者病情不满足诊断标准时,对患者病情判断以及诊断发挥重要作用。

诊断:

2004 年国际组织细胞学会提出该病的诊断指南,详见下表。其中 FHL 要求必须符合 HLH-2004 的诊断条件,并有阳性家族史,父母近亲婚配为支持诊断条件。

表 4 噬血细胞的诊断指南(HLH-2004)


图 2 基于流式细胞检测的 HLH 诊断流程

  • 所有满足 HLH 诊断的患者,不论年龄以及临床症状,都应进行穿孔素表达检测以及颗粒释放试验;

  • 所有男性患者均需检测 SAP 和 XIAP 表达;

  • 对于合并白化病患者,行光镜下分析头发及血涂片检测是鉴别 Griscelli 综合征、Chediak Higashi 综合征以及 Hermansky Pudlak 综合征的必要手段;

  • 对于特定的蛋白质表达缺陷的识别,需行各基因的分子特征检查以确认诊断。

治疗原则和方案

未经治疗的 FHL 通常是致命性的,继发性 HLH 的死亡率超过 50%。遗传性 HLH 和继发性 HLH 治疗目标都是阻断炎症细胞因子瀑布式释放、抑制超炎症反应,杀灭抗原呈递细胞去除炎症反应的持续刺激。

1. 化学疗法 化学治疗分诱导缓解阶段(第 1-8 周)和维持治疗阶段(第 9-52 周),疗程共 52 周。

(1)诱导缓解 ①地塞米松:每日 10 mg/m2×2 周,每 2 周减半量,第 7 周每日 1.25 mg/m2,第 8 周减停;②足叶乙甙: 150 mg/m2,治疗开始的头两周 2 次×2 周,以后每周 1 次×6 周,共 8 周;③环孢素 A:每日 4~6 mg/kg,使血药浓度浓度维持在 150~300μg/kg,知道第 52 周结束;④甲氨蝶呤:鞘内注射,每 3-6 周 1 次,共 4 次。

(2)维持治疗 ①足叶乙甙: 150 mg/m2,每 2 周 1 次,第 52 周结束;②地塞米松:每日 10 mg/m2,每 2 周连用 3 天,第 52 周结束;③环孢素 A:每日 4~6 mg/kg,维持血药浓度同诱导治疗阶段,直至第 52 周结束。

2. 支持疗法

(1)积极防止感染,包括抗细菌、病毒、真菌等。

(2)输血支持治疗,输注血浆、血小板、浓缩红细胞等予对症支持。

(3)营养支持,补充能量,纠正酸碱失衡及电解质紊乱。

3. 造血干细胞移植(HSCT)HSCT 是治疗 HLH 的重要手段,其适应症为:

(1)家族性 HLH 于诱导缓解后。

(2)HLH 诱导缓解治疗 8 周后仍未达到缓解者,继续进行巩固治疗直至 HSCT。

(3)HLH 停药后复发者,应重新进行诱导缓解及巩固治疗直至 HSCT。

总结与展望

近 20 年来,HLH 的病因学、病理生理研究以及患者的管理都取得了实质性进展。临床上 HLH 的诊断需要高度的警惕性以及深入的临床、免疫学、遗传学检查。早期、足量地治疗对患者存活至关重要。

在未来研究中,发现更佳生物学标志物或诊断指标、寻找 HLH 病因导向的治疗方案将成为治疗 HLH 的重要方向。