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377 数据·统计 非劣效临床试验的统计学考虑(二)

好数据2018-03-20 17:58:12

小编旁白
昨天介绍了非劣效临床试验的意义、应用范围和目的,今天介绍非劣效临床试验的应用条件,一点一点学习,一步一步深入

377 数据·统计 非劣效临床试验的统计学考虑(二)

非劣效临床试验的应用条件

采用阳性对照的非劣效临床试验要保证试验的检定灵敏度(assay sensitivity).试验设计必须考虑以下三个方面:


1.阳性对照有效性的既有证据(historical evidence of sensitivity to drug effects.HESDE)    阳性对照效应来源于文献报道的有良好试验设计的试验结果,这些历史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照及其类似的药物优于安慰剂,且随时间迁移,药效灵敏度基本维持稳定。根据这些试验结果可以可靠地估计出阳性对照的效应大小。阳性对照的效应大小是非劣效试验的关键设计参数(确定非劣效界值),既不能用历史研究中最好的疗效作为其效应大小的估计,也不能仅用meta分析的点估计作为效应大小的估计,效应大小估计时要允分考虑历史研究间的变异。


对于缓解症状和/或以主观疗效指标为主要评价终点的药物,难以得到阳性对照有效性的既有证据。虽然阳性对照有缓解症状的效果,即使是设计良好的试验,往往也难以重现该药物在缓解特定症状方面优于安慰剂的结论。由于本次非劣效试验中难以确定阳性药物是否有效,基于此试验得出的非劣效结论就不能确证试验药物的有效性。这是缓解症状的药物不能用非劣效试验的主要原因。


2. 阳性对照药物效应的稳定性(constancy assumption, CA)     阳性对照效应的估计来源于历史研究,虽然考虑了历史研究问的变异,但仍有历史局限性,受到很多因素诸如当时的受试人群、合并治疗方法、疗效指标的定义与判定、阳性对照的剂量、耐药性以及统计分析方法等的影响。因此,采用非劣效试验设计时要尽可能地确保本次临床试验在以上提及的诸多因素方面与历史研究一致。


然而与历史研究的可比性只有等到试验结束后才能得到充分评价,如果证实了本次试验与历史试验间存有明显异质性,则应在揭盲前对阳性对照效应的估计值进行适当、保守的调整。如果随着年代的迁移,所治疗的疾病的定义、诊断标准及其治疗方法已经发生变化,则不能采用非劣效试验设计。


另外,疗效的一致性与效应大小的度量方法有关。以事件发生率为例,率比RR或风险比HR较率差相对稳定,尤其是当发生率随年代的迁移降低时,最好用率比或风险比来估计效应大小。


3.良好的试验质量(good quality study,GQS)    试验质量是非劣效临床试验具有鉴定灵敏度的基础。各种临床试验质量上的缺陷,包括违背方案入组、依从性差、合并影响疗效评价的药物、测量偏差、分组错误、受试者脱落率高等都有可能导致试验组与对照组效应差异的减小。在优效性试验中,这些试验质量上的缺陷不利于优效性结论的成立,但在非劣效试验中却有利于非劣效结论的成立,并且试验质量越差,越易于得出错误的非劣效结论。当然这种质量低劣的试验是不具有检定灵敏度的。同样,在优效性试验中被公认为保守的ITT原则在非劣效试验中则不一定仍是保守的,尤其是当脱落率较高且采用的疗效填补方法不当(如LOCF)时。因此,在试验设计和实施阶段都应该提高试验质量要求,只有高质量的临床试验才能保证非劣效临床试验的检定灵敏度,否则可能陷入证明谎言是真理的陷阱。

本文摘自中国卫生统计学2012年4月第29卷第2期
《非劣效临床试验的统计学考虑》
CCTS工作小组,夏结来执笔

~未完待续~
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