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【内科论坛】对急性冠状动脉综合征患者他汀类药物治疗策略的再思考(上)

中华内科杂志2018-05-15 09:56:27


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作者:郭艺芳

本文刊于:中华内科杂志, 2017,56(04): 250-252


他汀类药物在血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)防治中发挥着关键作用。近20余年来的多项随机化临床试验为他汀类药物的临床地位奠定了坚实基础。这些研究证实,对于血脂异常和ASCVD患者及其高危人群,合理应用他汀类药物治疗可以显著降低不良心血管事件的风险。急性冠状动脉综合征(ACS)是ASCVD的一种严重表型,具有更高的不良事件风险。为改善此类患者的临床结局,有学者提出应用大剂量高强度他汀类药物的治疗方法,这一观点为临床医生带来很多困惑。如何正确认识ACS患者以及接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的冠心病患者他汀类药物治疗策略,是亟待澄清的一个问题。


一、降低胆固醇水平是患者获益的根本机制

循环胆固醇水平增高是最为重要的心血管危险因素之一。胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分,没有胆固醇就没有动脉粥样硬化斑块,没有动脉粥样斑块就没有ASCVD。正因如此,降低胆固醇水平被认为是防治ASCVD的关键措施之一。1994年斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验(4S研究)结束以后,陆续完成的数十项大型随机化临床试验充分论证了应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD的发生率与致死、致残率。然而多年以来,围绕"他汀是硬道理"还是"降胆固醇是硬道理"一直存在争议。近年结束的心肾保护研究(SHARP研究)、依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验(IMPROVE-IT试验)以及应用前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PSCK-9)抑制剂所进行的早期临床试验显示,无论应用他汀类药物,还是胆固醇吸收抑制剂或PCSK-9抑制剂,只要能够安全且显著的降低胆固醇水平,就能够产生心血管获益。这些新的研究证据提示,降低胆固醇水平是心血管病患者及其高危人群获益的主要机制。


新近,由Silverman等[1]完成的一项大型系统性回顾与荟萃分析再次证实了上述观点。该研究旨在探讨应用他汀类药物或非他汀类药物治疗降低胆固醇水平在预防心血管事件风险方面是否存在差异。共纳入49项随访期限超过6个月的随机化临床研究,包括312 175例受试者,共发生39 645次主要不良血管事件,基线LDL-C水平为3.16 mmol/L。分析结果显示,应用他汀类药物治疗时LDL-C每降低1 mmol/L,发生主要不良血管事件的相对危险度降低23%(P<0.001),应用非他汀类治疗措施(即饮食干预、回肠旁路术、胆酸隔置剂、依折麦布)时LDL-C每降低1 mmol/L,发生主要不良血管事件的相对风险降低25%(P=0.002),两组疗效差异无统计学意义(P=0.72)。将上述5种治疗方法综合分析表明,LDL-C每降低1 mmol/L,主要不良血管事件相对风险降低23%(P<0.001)。LDL-C的绝对降幅与主要冠状动脉事件发生率显著相关。在一级预防试验中,LDL-C每降低1 mmol/L,冠心病死亡与心肌梗死的绝对风险降低1.5%(P=0.08);在二级预防试验中,LDL-C每降低1 mmol/L,冠心病死亡与心肌梗死的绝对风险降低4.6%(P<0.001)。该研究结论认为,应用他汀类与非他汀类治疗措施降低胆固醇水平所带来的心血管获益幅度相同。LDL-C水平降的越低,主要冠状动脉事件发生率降低越显著。


2016年美国心脏协会(AHA)年会期间揭晓了评估PCSK-9抑制剂对动脉粥样硬化进展的随机对照临床试验(GLAGOV研究)结果[2]。该研究显示,与他汀类单药治疗相比(LDL-C降低至2.4 mmol/L),冠状动脉疾病患者联合应用他汀类与PCSK-9抑制剂evolocumab治疗78周后可以使LDL-C大幅度降低至0.95 mmol/L。更重要的是,经血管内超声(IVUS)检查发现,联合用药组有64%的患者实现了斑块消退。虽然GLAGOV研究并非临床终点试验,但仍具有重要临床意义。该研究提示:(1)联合应用他汀类和PCSK-9抑制剂可以使LDL-C降至非常低的水平,这是单用他汀类药物治疗所难以实现的;(2)强化降低LDL-C水平有助于更多的患者实现动脉粥样斑块的逆转。这一研究结论为"胆固醇理论"提供了新证据。


由上述研究可以得出两点重要启示:(1)降低胆固醇水平是患者获益的主要机制,无论应用他汀类还是非他汀类治疗措施,只要安全有效地降低胆固醇水平就能产生临床获益;(2)在现有研究所达到的水平内,LDL-C低一些更好。这项研究结论进一步夯实了胆固醇理论的基础。他汀类是一类优秀的降胆固醇药物,具有显著地降胆固醇作用和良好的安全性,并能有效降低血脂异常相关的不良心血管事件风险。然而,他汀类药物并不能解决血脂异常相关的所有问题,一些患者不能耐受他汀类药物,或不能耐受较大剂量他汀类药物,也有很多患者虽然经过他汀类药物充分治疗其LDL-C仍然不能达标,对于这些患者,单独或联合应用其他降胆固醇药物是合理的选择。我国居民平均胆固醇水平低于欧美国家人群,应用常规剂量他汀类治疗可使多数患者LDL-C达标。此外,我国人群对于大剂量他汀类药物治疗的耐受性差于欧美国家患者。更为重要的是,近年来先后完成的以我国及其他亚洲人群为基础的研究表明,大剂量他汀类治疗并不能带来更多获益。在此背景下,我们不应盲目效仿欧美国家指南所推荐的大剂量、高强度他汀类治疗策略。以常规剂量他汀类为基础、必要时联合依折麦布等非他汀类药物,是适合于我国的血管管理模式。

 

 参考文献(略)